□通訊員 隋文海 尹璐 李小詩

　　記 者 王 凱 報(bào)道

　　本報(bào)濟(jì)南訊 近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、教育部和國家衛(wèi)健委心血管重構(gòu)與功能研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)最新研究成果，在美國心臟協(xié)會(AHA)主辦的權(quán)威期刊《循環(huán)—心血管介入》(Circulation-Cardiovascular Interventions)雜志在線發(fā)表�？蒲袌F(tuán)隊(duì)在新西蘭兔動脈粥樣硬化斑塊(AS)模型研究中，顛覆性地發(fā)現(xiàn)，血管支架植入術(shù)會促進(jìn)非靶病變部位的動脈粥樣硬化，引起持續(xù)的血管和全身炎癥反應(yīng)，及其相應(yīng)機(jī)制。

　　研究表明，支架植入引起了持續(xù)的血管和全身炎癥反應(yīng)，加速了由非靶病變(nontarget lesions，NTLs)的進(jìn)展，其可能的機(jī)制為：靶病變部位支架的植入導(dǎo)致了斑塊的機(jī)械性破裂，斑塊中激活的炎癥小體釋放炎性因子，后者刺激肝臟產(chǎn)生急性時(shí)相反應(yīng)蛋白(APPs)，炎性因子和APPs共同激活NTLs內(nèi)皮細(xì)胞的信號通路，導(dǎo)致持續(xù)性的血管炎癥并加速AS病變。這一發(fā)現(xiàn)揭示了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療與術(shù)后NTLs進(jìn)展的關(guān)系及其機(jī)制，為其術(shù)后的抗炎治療和預(yù)后改善提供了新的思路和靶點(diǎn)。

　　研究在新西蘭兔中建立了腹主動脈AS模型，將實(shí)驗(yàn)動物隨機(jī)分為支架組、假手術(shù)組及對照組，采用血管內(nèi)超聲(IVUS)和組織病理學(xué)的方法評估支架植入前后NTLs的嚴(yán)重程度。IVUS結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月時(shí)，支架組NTLs斑塊體積由105.52mm3增加到182.96mm3(增加比例73.39%)，斑塊負(fù)荷自19.04%增加到35.14%(增加比例84.56%)。假手術(shù)組NTLs斑塊體積由96.03mm3增加到140.44mm3(增加比例46.25%);斑塊負(fù)荷由18.53%增加到26.47%(增加比例42.85%)。與假手術(shù)組相比，支架組NTLs斑塊增加更為顯著，兩者之間有非常顯著的差異。

　　研究者通過對三組兔腹主動脈組織行連續(xù)切片和病理學(xué)染色，從橫切面評估了NTLs斑塊負(fù)荷及斑塊面積。結(jié)果顯示，支架組NTLs斑塊負(fù)荷和斑塊面積均顯著高于假手術(shù)組和對照組。與假手術(shù)組相比，支架組NTLs斑塊負(fù)荷和斑塊面積分別相對增加27.31%和55.95%，假手術(shù)組與對照組相比，NTLs斑塊負(fù)荷及斑塊面積無顯著差異。這一病理學(xué)結(jié)果與血管內(nèi)超聲的結(jié)果相吻合，進(jìn)一步證實(shí)支架植入后，NTLs出現(xiàn)進(jìn)展加速的現(xiàn)象。

　　研究發(fā)現(xiàn)，支架植入不僅增加了NTLs的斑塊負(fù)荷，而且增加了斑塊不穩(wěn)定性。支架組NTLs的脂質(zhì)沉積增多、巨噬細(xì)胞浸潤增加、血管平滑肌含量減少、膠原含量減少，NTLs斑塊局部炎癥因子表達(dá)增加，血清T炎癥因子水平持續(xù)升高，這與既往臨床患者PCI術(shù)后的病理研究和臨床觀察相一致。值得注意的是，新西蘭兔支架植入術(shù)12周后血管組織和全身炎癥仍處于高水平。

　　研究采用蛋白組學(xué)技術(shù)，從實(shí)驗(yàn)動物血清中篩選出46個(gè)支架植入術(shù)后差異表達(dá)的蛋白，在顯著上調(diào)的前7位蛋白中，有6個(gè)屬于急性時(shí)相反應(yīng)蛋白(APPs)，包括血清淀粉樣蛋白1(SAA1)、血清淀粉樣蛋白4(SAA4)、血清淀粉樣蛋白(SAA)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)和α1-酸性糖蛋白(AAG)。這一結(jié)果提示，支架植入術(shù)后，機(jī)體急性時(shí)相反應(yīng)被激活并呈現(xiàn)持續(xù)激活狀態(tài)。

　　研究動態(tài)觀察經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)或冠狀動脈造影(CAG)術(shù)后，患者血清中炎癥相關(guān)因子的水平，以進(jìn)一步驗(yàn)證支架植入對機(jī)體炎癥反應(yīng)的影響。結(jié)果顯示，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后1天患者血清中SAA1、CRP、TNF-α和IL-6水平急劇上升，術(shù)后1個(gè)月CRP、TNF-α和IL-6仍維持在較高水平。這表明，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后，患者表現(xiàn)出持續(xù)活化的APR，與動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致。相比之下，在冠狀動脈造影組中，僅術(shù)后1天CRP、SAA和IL-6水平短暫升高，這可能反映了機(jī)體對侵入性操作的短暫炎癥反應(yīng)。

　　經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是醫(yī)學(xué)史上的重大進(jìn)步，已成為大多數(shù)急性冠脈綜合征(ACS)患者的一線治療方法;然而，隨訪研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后再發(fā)心血管事件(MACE)仍是一個(gè)突出的問題，超過半數(shù)的再發(fā)是由NTLs進(jìn)展為新的罪犯病變所致。

　　此外，長期以來應(yīng)用PCI治療穩(wěn)定型缺血性心臟病(SIHD)的利弊關(guān)系存在很大爭議。多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，治療盡管可緩解患者的心絞痛癥狀，提高患者的運(yùn)動耐量，卻不能降低這些患者的死亡率和心血管事件的發(fā)生率。患者術(shù)后NTLs的快速進(jìn)展是否抵消了手術(shù)獲益的問題，開始引起學(xué)術(shù)界的關(guān)注。

　　由于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后NTLs快速進(jìn)展的機(jī)制尚不明確。此次發(fā)現(xiàn)，對于優(yōu)化PCI治療、減少術(shù)后心血管事件發(fā)生和改善SIHD患者的長期預(yù)后，具有非常重要的臨床意義。